片剂轻了、重了、松了、裂了，到底怎么了？

中国粉体网讯 片剂是将药物与适宜的辅料混匀后压制而成的片状固体制剂，适合工业化生产且方便携带，是现代固体制剂中最主要且应用最广泛的剂型之一。片剂的制备方法可分为：湿法制粒压片、干法制粒压片和直接压片。因此，片剂的制备就是典型的粉体压缩过程，所以压片物料的粉体学性质对片剂压缩成型性的好坏有着重要影响。

1、片剂制备与粉体压缩

（1）压片物料压缩成型性的研究需求

在处方设计和辅料的筛选中人们经常忽略了压片物料的粉体学性质对片剂成型性的影响，缺乏对压片物料流动性、压缩成型性系统、可量化的分析，在片剂生产过程中往往都凭经验处理松片、裂片、粘冲、片重差异大、崩解溶出困难等问题。缺乏对压片物料压缩成型性的系统化、可量化分析。

（2）片剂压缩过程中粉体物理形态和性质上的变化

压缩是片剂生产的主要步骤之一，对片剂质量有重要影响。在压片过程中，粉体可能依次或同时发生多种物理形态和性质上的变化，如：充填和重排、粒子破碎与结合、弹性形变、塑性形变以及减压时的弹性复原等现象。

近年来，许多国内外学者对压片材料的物理性质与片剂压缩成型性的关系进行了不断地研究和探索。

崔福德教授总结6种观点：

①压缩后粒子间距很近，产生粒子间力，如范德华力、静电引力等，使粒子相互吸引而成型；

②压缩后粒子产生塑性变形，使粒子间的接触面积增大，粒子间相互作用力增大；

③粒子受压变形后，相互嵌合而产生机械结合力；

④在压缩过程中产生热，熔点较低的药物部分熔融，随后固化，在粒子间形成“固体桥”从而使片剂成型；

⑤压缩过程中，配方中水溶性成分在粒子的接触点处结晶析出形成“固体桥”，从而使物料成型并保持一定的硬度；

⑥粒子受压破碎，产生新的表面，新生表面具有较大的表面自由能而使粒子聚集成型。

（3）对粉体压缩成型性研究可优化片剂加工工艺

压缩成型性研究对片剂处方筛选与制备工艺优化具有一定指导意义。研究表明，粉体的物理性质如粒径大小及分布、形态、品型、比表面积等都与片剂的压缩成型性有一定的关系，如减小喷雾干燥乳糖和淀粉的初始粒径，可以增加片剂的机械强度，增强其压缩成型性。

（4）压缩成型性的评价指标

片剂压缩成型性的评价指标一般包括：抗张强度，即片剂破裂或断裂前能抵抗的最大张力，被广泛用来评价片剂的强度，其大小反映了物料结合力和压缩成型性的好坏，相同压力下，抗张强度越大，成型性越好。

2、粉体粒子大小与片剂压缩成型性的关系

（1）粒径及粒度分布

粒径及粒度分布是决定粉体其他性质的最基本性质，对压片物料的可压性、片重差异和有效成分的溶出都有显著影响。粉体的粒子大小包含了粒径与粒度分布两个含义。

（2）粒径表示方法及粒度分布的含义

粒径的常用表示方法有：定方向径、等价径、体积等价径、有效径和筛分径。通常情况下，粒子的大小不可能均匀一致，也就存在着粒度分布的问题。粒度分布表示不同粒径的粒子群在粉体中的分布情况，反映粒子大小的均匀程度。

（3）粒径影响片剂压缩成型性的原因

压片过程中，粒径和粒度分布会影响颗粒的重排和压实，从而影响粉体的可压性与成型性。颗粒大小对片剂压缩成型的影响主要体现在颗粒间的结合面积、结合强度及其相互作用上。通常情况下，随着物料粒径的减小，比表面积增大、接触点增多，压缩成型时物料变形越大，结合面积越大，结合越紧密，压缩成型性越好。所以减小粒径有利于增加片剂的抗张强度，利于成型；对于结晶型药物而言，减小粒径会使晶体结构中的缺陷减少，继而减少片剂的碎裂，提高物料的压缩成型性。

①  实验观察：粒径大小对片剂压缩成型性影响

Sun等对不同粒径的L-赖氨酸单盐酸盐二水合物粉体的压片性能进行了研究，观察到以下几个现象：在相同的压实压力下，较小颗粒能形成较大抗张强度的片剂，且随着粉体粒度的降低，片剂的孔隙率也降低。在低压力下，虽然大颗粒的孔隙率低，但较小颗粒的体积减少更快，压缩成型性更强；在较高压力下，不同尺寸颗粒的孔隙率彼此接近，但由于较小颗粒之间的接触点数量较多，结合面积增大，压缩成型性也强。

②  实验观察：粒径大小对片剂抗张强度的影响

此外，对抗张强度和屈服压力进行考察时观察到，较小颗粒的表面可塑性更强，更易形成孔隙分布均匀的片剂。再者，粒径对片剂抗张强度的影响又依赖于材料的机械性质，对于不同的制剂原料，粒径对压缩成型性的影响又有不同。一般分为2种情况：①抗张强度随粒径的减小而增大，如乳糖、枸橼酸钠R、果胶；②抗张强度随粒径的增大而增大，如氯化钠，抗张强度与粒径大小无关，如聚合磷酸钙、蔗糖等。因此，粒径对片剂压缩成型性的影响也与材料本身性质有关，不同材料的粒径对其压缩成型性的影响还需进行深入研究。

（4）粒度分布改变物料的可制造性

粒度分布可通过影响粒子压缩行为和混合均匀性等改变物料的可制造性。粒度分布的标准偏差太大，会影响片剂的含量均匀度、引起可压性变化、粒子密度变化等问题。合适的粒径和粒度分布对药物粉体的可压性、成型性、片重差异都有着重要的作用。压片物料的粒度分布均匀时能改善物料混合均匀度，避免因机器振动或搅拌不匀带来的粉体分层，利于片剂成型。

（5）物料粒度分布变化对片剂的一系列影响

通常情况下，粒度分布的标准偏差小，即表明分布相对集中，该粉体在压缩过程中就能填充均匀、减少片重差异，具有良好的压缩成型性。在片剂生产过程中，造粒和压缩等单元操作可能会导致粒度分布的明显变化。如在湿法制粒期间，在药物和赋形剂的混合粉体中加入黏合剂溶液会造成颗粒的聚集。此外，一部分原料药可能会溶解，在随后的干燥过程中发生部分或完全重结品。干法制粒时，压缩或减压会导致颗粒发生变形，从而影响压缩粒子的分布，而粒度分布的变化会引起物料混合均匀性和压缩特性的改变。因此，在片剂生产过程中，要严格控制物料的粒径及粒度分布，如果药物粒径不符合压片要求，则需要通过研磨和筛分等方式，获得所需粒度分布的颗粒。

此外，对药物的加工会诱导粒子的粒度分布发生改变，从面影响片剂的片重差异及溶解速率，并最终影响生物利用度。

3、粒子形态与片剂压缩成型性的关系

（1）粒子形态影响粉体的压片性能

颗粒形态与颗粒大小控制了压片模具中粉体粒子的重排和相互作用模式，并因此决定了粉体的最终性质。颗粒形态将影响平面中粒子重排的模式，决定粒子间结合的类型，如互锁或以固体桥的形式结合。在药物粉体粒子的压缩过程中，颗粒形状和表面粗糙度会影响粉体的压片性能，形状不规则、表面纵横的颗粒间的摩擦力和黏附性增强，使得粉体压片性能增强。

（2）粒子形态对粉体和颗粒的变形行为具有重要作用

粒子形态对粉体和颗粒的变形行为具有重要作用，如增加微晶纤维素颗粒的不规则性和粗糙度可将粒子的压缩行为从塑性变形转变为破碎和摩擦等更为复杂的变形过程。

（3）不同的粒子形态具有不同的成型趋势

实验观察发现，细长的微晶纤维素颗粒在压片过程中自身与冲头面平行，形成低径向应力和高轴向应力的结构，使得片剂的弹性复原率增强，成型性降低；如甘露醇具有比微晶纤维素更为粗糙的表面，颗粒间的摩擦趋势更大，压片性能增强。

①  粒径小，表面粗糙的颗粒塑性更大

粒径小、不规则、表面粗糙的颗粒在高压缩压力和速度下的塑性更大，显示出更好的轴向压力传递，能形成更多孔隙、能更大强度的压实物，并且具有更高的摩擦和黏着倾向。

②  同体积，波纹状或粗糙颗粒结合力更强

不同的粒子形态，如球形、立方体和针状粉体，具有不同的成型趋势。体积相同的情况下，波纹状或粗糙颗粒比光滑粒子具有更大的表面积，有助于提高与其他颗粒结合的能力。

4、比表面积和孔体积与片剂压缩成型性

目前大多数对粉体的研究报道都集中在粒子粒径及粒度分布、形态、机械性能等方面，对其他物理性质，如表面积的关注较少。粉体材料的表面性质对其流动性和分子间相互作用力有重要影响。

有研究表明比表面积和孔体积能反映颗粒的表面形态。比表面积和孔体积小的颗粒通常表面光滑、弹性大、结合力差；比表面积和孔体积大的颗粒表面粗糙度增加，上面有裂缝、空洞和凹陷等，增加了颗粒间的结合力，为压缩时产生机械咬合提供了条件，使压缩成型性能提高。

5、晶型与片剂压缩成型性的关系

（1）片剂的净机械性能与颗粒间永久性粒子变形

对于给定的材料，片剂的净机械强度直接取决于颗粒间由于永久性变形而产生的结合区域，只有在压缩周期结束、压缩应力解除后颗粒间仍然保留足够的接触面积时，才能保证片剂的完整性。颗粒之间的结合区域不仅受到颗粒大小、形状等因素的影响，同时也受到晶体机械性能与晶体结构的影响。

（2）晶体的生成或合成途径对片剂压缩成型有不同影响

同一化学结构的物质，因合成或生成途径不同，会出现不同的晶型，晶型不同会对压缩成型性产生不同的影响。如在研究乙酰氨基维的晶体结构对压缩性的影响时，观察到与单斜晶体相比，斜方晶体结构在低压下发生较大的碎裂，但在高压下塑性变形增加，且在减压过程中不易发生弹性恢复，对结构进行分析，观察到滑动面出现在正交品型，这可能是导致晶体可塑性增加的原因。

通常情况下，立方品系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型；鳞片状或针状结晶呈层状排列，压缩后的片剂容易分层，不能直接压片；树枝状结晶易发生变形面相互嵌接，可压性较好，易于成型，但流动性较差。因此，晶体结构与形态对片剂的压缩成型性有显著影响，通过对物料晶体结构和机械性能之间相互关系的研究，一定程度上可以预测粉体粒子的可压性。

6、讨论与展望

（1）片剂压缩成型性的影响因素总结

综上所述，粉体粒子的粒径、粒度分布、粒子形态、比表面积、晶型等，共同影响着片剂的压缩成型性，但同时这些因素之间又相互联系、彼此影响，最终共同决定片剂的压缩成型性。总体而言，比表面积大、粒径较小、表面粗糙、不规则的颗粒压缩成型性较好，特别是在材料发生塑性变形时。

（2）片剂压缩成型性影响因素的研究价值

从物料的粉体学性质出发，对可能影响压片成型性的物性指标进行归纳、总结，有助于解决处方设计、产品研发、工艺放大和大规模生产中可能存在的问题，改变依靠经验直观判断和处理问题的盲目性、对提高片剂生产的制备工艺有重要的指导意义。

参考来源：

何英蒙，等：粉体粒子的物理性质对片剂压缩成型性的影响，西南医科大学药学院，药剂学教研室

G.阿尔德勃，等：药物分体压缩技术，

崔福德，等：药剂学，人民卫生出版社

（中国粉体网编辑整理/昧光） 

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