与其它活性分子不同，抗肿瘤药物存在细胞毒性问题，因此需要安全包封并能够到达其目标位点，纳米颗粒的使用使所有这些成为可能。此外，纳米颗粒还具有负载难溶性抗肿瘤药物、保护活性部分免受恶劣体内环境影响、持续释放、改变其生物分布、靶向特定细胞/组织以及延长血液循环时间等独特特征。

质量源于设计 (QbD) 方法的应用推动了标准化程序的开发，这些程序是制剂驱动的，以获得优化的产品。规模放大此类纳米颗粒的好处不仅可以改善传统药物的治疗效果，还可以改善下一代药物的治疗效果。

关于QbD

质量源于设计 (QbD) 方法是一种系统性的方法，‌强调在药品开发过程中，‌从一开始就基于预定的质量目标，‌注重对产品和工艺的理解以及对生产工艺过程控制系统的研发。在 QbD 方法中，建立质量目标产品概况（QTPP）是产品开发周期中获得所需质量特性的第一步，包括关键材料属性（CMA）、关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）。

使用 HPH 进行产品开发中 QbD 的生命周期

高压均质机 (HPH) 的关键工艺参数

均质压力

均质压力是迫使液体通过狭窄间隙的压力，液体液滴经历剪切、空化和湍流，从而分解成更小的液滴。仅当经历足够量的剪切力以克服Laplace压力时，液滴才会破裂。压力的增加会产生更高的压降，这将很容易克服Laplace压力并导致尺寸减小。药物浓度、所用溶剂、聚合物类型和预混物循环次数的不同，药物的粒径也会发生变化。

循环次数

当收集的预混物在指定的压力条件下通过狭窄的间隙循环后，一个循环被认为完成。当液体再次经历所有剪切、空化和湍流时，液滴的尺寸也进一步减小。

对于紫杉醇人血清白蛋白纳米颗粒，在评估6、9、12和15个循环的效果后，应用12个循环进行进一步处理。选择12个循环是因为随着循环次数的进一步增加，平均直径尺寸没有太大差异。同时所用溶剂和药物添加量的影响也不容忽视，它们也会对粒径造成影响。因此，根据恒压下乳液的不同材料属性，增加循环次数将在一定程度上减小液滴的尺寸。

聚合物纳米颗粒关键质量属性

平均粒径/平均液滴尺寸

一般来说，有两种定义粒径的基本方法。第一种方法是检查颗粒并实际测量其尺寸。例如，显微技术可以从颗粒图像中测量许多尺寸参数。第二种方法利用颗粒行为与其尺寸之间的关系。这通常意味着使用颗粒的尺寸相关属性并将其与线性维度联系起来，建立等效球形尺寸的假设。

由于增强的渗透性和截留（EPR）效应，尺寸小于100 nm的颗粒能够穿过肿瘤的渗漏脉管系统，并且更容易被动地靶向肿瘤细胞。

多分散系数（PDI）

PDI 定义为粒径分布的标准偏差 (σ) 除以平均粒径 (d)，如式 (1) 所示。PDI越小，样品的单分散性越高。PDI 是对样本均匀性的估计。

形状

颗粒的体积特性（例如尺寸和形状）会影响系统的性能。这些表面性质可以随着纳米颗粒制备方法的选择以及该方法中涉及的关键参数而变化。据报道，纳米颗粒被制备成各种形状，如棒状、盘状、空心等，影响药物从其系统的体外和体内释放。除了形状之外，形状相关的参数（如长宽比或边缘几何形状）也会影响运输特性、细胞-颗粒相互作用等生物相互作用，进而影响释放动力学。

表面电荷

细胞膜带有轻微的负电荷，细胞摄取是由静电吸引力驱动的。膜和带正电的纳米颗粒之间的静电吸引力有利于粘附到细胞表面，从而导致吸收。表面负荷诱导较大纳米颗粒（4-20 nm）的脂质双层重建。可以通过适当选择聚合物和表面活性剂组合来定制表面电荷，以适应递送系统。

液滴稳定性

为了形成稳定的乳液并防止颗粒的聚结、絮凝和Ostwald熟化，使用了各种稳定剂。对于聚合物纳米颗粒，非离子聚合物，如PVA和Pluronics，是常用的稳定剂。它们的作用是降低界面张力，从而稳定乳液。HLB值成为选择稳定剂的标准。

载药量和包封率

抗肿瘤药物应有效载入，以使载药量和包封率均成功达到优化值。

案例分享

关于ATS均质机

ATS安拓思二十三年专注高压均质机研发生产，有效控制药物粒径，物料均一度高，操作简单。公司建有全套的复杂制剂纳米化设备研究中心，支持客户来样寄样，解决工艺痛点，提供全系列的高压均质机产品，可支持从实验室到生产的不同规模应用。