摘要: 静注用脂肪乳作为体外能量与营养供给的有效方式早在 20 世纪 60 年代就用于临床治疗。 近年来, 作为一种新型药物载体, 脂肪乳的研究日益广泛, 其质量问题逐渐引起了人们的关注。尾部大颗粒的测定作为乳剂质量控制的重要指标, 对其监控应给予更高的重视。本文针对目前国内脂肪乳尾部大颗粒测定存在的缺陷, 对乳剂尾部大颗粒质量控制技术进行综述, 阐述尾部大颗粒对脂肪乳质量的影响, 强调尾部大颗粒监控的重要性, 为国内脂肪乳的研发与生产提供参考。

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      尾部大颗粒的形成是一种自发过程。因此, 保证微小粒径脂滴在水相中的稳定分布, 防止脂滴合并发生及大脂滴的生成, 是尾部大颗粒控制的关键。 研究表明, 多种因素影响尾部大颗粒的形成:

      1. 油相

      油相含量增大, 乳剂粒径增大。

      2. 乳化剂

      有文献报道, 采用蛋黄卵磷脂 E-80 为单一乳化剂的脂肪乳, 粒径分布容易出现双峰现象。在卵磷脂中加入泊洛沙姆, 乳滴粒径分布更集中, 粒径大小更均匀。

      3. 高压均质机

       均质机的选择对乳剂粒径有影响。苏健芬等在制备海豹油脂肪乳时, 对比了 3 种均质机, 认为均质机均质后乳滴呈单峰分布,且分布范围较窄, 粒径状态理想。

      4. 均质温度、压力与均质次数

       在丙泊酚脂肪乳制备中, 60 ℃ 均质温度下, 不同压力均质所得的乳剂, 最终都产生油漂;而在 25 ℃ 均质温度下, 乳剂的粒径随着压力和循环次数的增加而降低, 尾部大颗粒的数量会减少。

      5. 包装材料

      需慎重选择。2004 年美国某品牌静注脂肪乳对包装材料进行重大改变, 使用塑料容器替换传统玻璃容器。结果发现, 包装材料替换后, 脂肪乳的尾部大颗粒不符合美国药典的限度规定, 而使用玻璃器皿的脂肪乳尾部大粒径都合格。对 15 种成人用脂肪乳的检测进一步发现, 塑料包装的脂肪乳样品均无法满足尾部大颗粒限度要求, 并且乳剂贮存的稳定性不如玻璃包装材料。然而在 2010 年, Ellborg等对50种采用多腔塑料包装袋 (multi-chamberbags) 包装的市售乳剂进行尾部大颗粒含量测定, 发现所测产品未出现 PFAT5 大于 0.05%。 2013 年 Wei等将不同载药量的丙泊酚中/长链脂肪乳包装于不同材质的包装袋中进行研究, 对尾部大颗粒的监测结果显示, 软包装的高浓度丙泊酚载药乳放置 24 h后 PFAT5 超过 0.05%, 而玻璃材质包装的乳剂尾部大颗粒正常。因此建议丙泊酚乳剂应分装于玻璃瓶中, 且不同载药量的乳剂应现用现配, 乳剂经生理盐水稀释后应在 6 h 内使用完毕。以上研究显示, 软包装材料可能会对脂肪乳的尾部大颗粒产生影响, 导致产品质量不可控, 它对乳剂粒径的影响还需要更多的研究与探讨。此外, 还有很多因素包括 pH 值的变化、电解质的存在、乳化剂的用量和贮存条件的改变等因素, 都会影响微小脂滴能否稳定分布在水相中。因此, 能否制备稳定的脂肪乳, 减少微小脂滴合并成大脂滴从而转变成尾部大颗粒的发生概率, 将尾部大颗粒控制在规定限度内, 也是评价脂肪乳处方组成及制备是否合理的重要指标之一。

      脂肪乳作为一种较为稳定的乳剂类型, 可供静脉注射, 能完全被机体代谢和利用, 是目前临床治疗中备受瞩目的胃肠外给药体系。 尽管目前用于临床的载药脂肪乳不多, 但作为新型乳剂, 其具有的药物靶向性, 减缓和控制药物释放速率以及提高药物在体内的生物利用度等特点, 应用前景广泛。控制脂肪乳尾部大颗粒的含量不仅与脂肪乳的稳定性、 安全性密切相关, 也反映了脂肪乳制剂的研发与制备水平。我国应加强对脂肪乳尾部大颗粒测定的重视, 完善尾部大颗粒测定技术, 加强脂肪乳尾部大颗粒监测, 将尾部大颗粒控制在合适的限度内。 这项工作不仅是保证静注脂肪乳剂真正达到安全、有效、质量可控的重要手段之一, 也将会对我国脂肪乳制造业起到鞭策与激励作用, 推动我国脂肪乳制备稳步发展。

参考文献：

《静脉注射用脂肪乳尾部大颗粒测定的研究进展》彭 洁, 董武军, 李 琳, 夏学军*, 刘玉玲；药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (7): 956−962