介绍

本文隶属于不溶性微粒应用专题，全文共 3645字，阅读大约需要 11 分钟

引言：提起输液，很多人都不陌生。过去遇到感冒发烧，不少人会主动要求“输点液，好得快些”。2009 年前后的统计显示，我国年人均输液量一度达到 8 瓶左右，而国际平均水平约为 2.5～3.3 瓶^[1][2]。

近些年，国内多地陆续收紧门诊输液：安徽率先公布了无需输液治疗的常见病清单，江苏自 2016 年 7 月起叫停二级以上医院门诊静脉输注抗菌药物，浙江、四川、山西等省份相继跟进。减少不必要的输液，一方面是为了控制抗生素滥用、降低医疗费用；另一方面还有一个大众较少知晓的原因——哪怕看起来清澈透亮的药液，也可能混有肉眼看不见的不溶性微粒。这些微粒小到什么程度？会带来什么风险？又是谁在替我们把关？这要从六十多年前的一项实验说起。

一、六十年前改变世界药典的试验 ——“兔子实验”

1963 年，澳大利亚的两位研究者 J. M. Garvan 和 B. W. Gunner 在《澳大利亚医学杂志》上发表了一篇不太起眼却影响深远的论文。他们做了一件同行们没做过的事：不去研究药效，而是去数药水里“有什么”。

他们把当时澳大利亚市面上主流的静脉输液产品挨个抽检，让药液通过一张滤膜，再把滤膜放到显微镜下，一颗一颗地检视、分类、计数。结果让人坐立难安：除一个品牌外，几乎所有受检输液都检出了微粒，而其中大部分来自橡胶瓶塞——那个年代的输液瓶，普遍靠反复穿刺的橡胶塞封口。

第二年，两人发表了第二篇论文，回答了更要命的问题：这些东西进了活体会怎样？他们把含微粒的输液注入实验动物体内，再做病理检查——在动物的肺毛细血管里，他们找到了滞留的微粒：周围被巨噬细胞层层围裹，形成了肉芽肿，那是身体试图“隔离”异物时的典型反应^[3][4]。后来别的研究者在实验动物的脑、肾等器官里，也找到了输液微粒的踪迹

图1 兔子试验场景复刻图

一瓶瓶看起来干净的药液，就这样被找到了“藏污纳垢”的证据。那么，这些微粒究竟是什么？从哪里来？进入人体后又可能造成什么？

二、清澈的药水，未必干净

不溶性微粒，指药液中不溶于水、也不能被人体代谢利用的微小颗粒。人眼的分辨极限大约在 50 微米，而这些颗粒往往只有几微米甚至更小——它们天生就藏在视力之外：哪怕药液在灯光下看起来澄清透亮，仍可能含有成千上万颗微粒。

图2 清澈药液仍与微粒风险

微粒的来源贯穿药品生产到临床使用的全过程：原料药析出、生产管路脱落物、橡胶瓶塞被针头穿刺时切下的碎屑、配药时不同药物混合析出的结晶、输液器具残留以及环境粉尘，都可能成为来源。

这些颗粒一旦随输液进入血液，人体没有能力将其分解代谢，只能被动应对。尺寸超过毛细血管口径的微粒，可能滞留在末梢微血管，影响局部微循环；长期滞留的微粒，可能在肺、肝、脾等器官诱发肉芽肿；微粒刺激血管壁，还可能引发输液部位的静脉炎，表现为红肿、疼痛，个别情况下还与发热等输液反应相关。

危害逐渐清晰，接下来的问题是：怎样把它们管起来？

三、写进药典的安全线

Garvan 和 Gunner 的两篇论文，像一颗石子投进湖面。此后十余年，各国监管机构陆续把“不溶性微粒”写进法定标准：1975 年，美国药典率先将大容量注射剂的微粒检查纳入法定检验，当时采用的是滤膜显微法；1985 年前后，检验范围扩展到小容量注射剂；到 1995 年，更快的光阻法被确立为注射剂微粒检查的第一法，人工镜检退居第二法。《中国药典》也收载了“不溶性微粒检查法”（现行版四部通则 0903），成为注射剂出厂放行前必须跨过的门槛。

这些限度有多具体？以《中国药典》通则 0903 为例：静脉用注射剂装量 100 毫升及以上的，每 1 毫升中大于等于 10 微米与 25 微米的微粒分别不得超过 25 粒和 3 粒；装量 100 毫升以下的，按每容器计，分别不得超过 6000 粒和 600 粒^[5]。美国药典〈788〉采用了同样的分档逻辑^[6]。

标准立起来了，新的难题也随之而来：微粒小到人眼无法计数，更谈不上判断粒径。要执行药典的硬性限量，必须依靠专业仪器——颗粒计数器。

四、颗粒计数器——给药液做“微粒安检”

顾名思义，颗粒计数器最核心的使命是给微粒“数数”——但它做的不只是统计总数，还要分辨每一颗微粒的大小，把看不见的微米级颗粒，转化为一组组可读取、可复核的数据。

它的工作原理可以这样理解：待测药液以稳定的低速流过一束激光，每一颗微粒经过光束时都会遮挡、散射光线，产生一个光脉冲——脉冲的高低对应微粒的大小，脉冲的次数对应微粒的数量。仪器逐一记录这些信号并分级统计，最终输出完整的颗粒数量与粒径分布。

市面上的颗粒计数器并非只有一种技术路线，不同原理各有侧重。目前，《中国药典》（2025 年版，通则 0903）与美国药典（现行通则USP〈788〉）都把光阻法列为注射剂不溶性微粒检查的第一法。不过，传统光阻法的检测下限一般在 1.5 微米左右；由 PSS 公司（现属 Entegris 旗下）开创的 SPOS 技术（单颗粒光学传感，Single Particle Optical Sensing），将光阻信号（Light Extinction，LE）与光散射信号（Light Scattering，LS）结合起来，通过光阻效应获得较大的粒径检测范围，通过光散射增加对小粒子的灵敏度，拓展了单颗粒计数的下限到0.5微米。不过，测得到只是第一步，数得对同样关键。 整体估算类的技术，会把少数大颗粒"平均"进一堆小微粒里，几乎等于漏检。在检测模式上，SPOS 采用”逐颗登记“的方式：对每一颗微粒独立测量，而不是对全部颗粒做整体估算，因此对样品中占比很少、但风险较高的大颗粒拥有更强的检出能力——而大颗粒，正是血管堵塞的主要风险因素之一。

在采用 SPOS 技术的药典级仪器中，AccuSizer 系列是代表性机型之一。以 AccuSizer A2000 USP 不溶性微粒检测仪为例（图 3），其粒径检测范围覆盖 0.5～400 微米，支持自动进样、自动数据处理与自动清洗，可直接输出符合中国药典、美国药典等法规要求的检测报告，满足注射剂微粒检查的常规需求。

图3 AccuSizer A2000 USP 不溶性微粒检测仪

五、不止输液：更多药品均需微粒安全管控

输液是老百姓最熟悉的注射类药品。事实上，不少我们生活中会接触到的制剂，包括静脉营养乳剂、滴眼液、生物疫苗等产品，都存在微粒安全隐患，在出厂前都必须完成严格的微粒质量检测。

普通输液制剂：出厂检验是第一道防线

对静脉输液而言，微粒控制的第一道防线在药厂：按照药典要求，静脉用注射剂每一批次出厂前都要完成不溶性微粒检测，定量检测药液中大于等于 10 微米、25 微米等不同规格微粒的数量，一旦超过药典规定上限，整批药品不予放行。医院端使用的精密输液器（末端过滤）则是临床环节的补充手段，用于进一步降低调配与输注过程中新增的微粒风险。

脂肪乳：一条严苛的安全线

很多人在医院见过它——那瓶乳白色的“营养液”，就是脂肪乳。简单来说，脂肪乳是一种可直接静脉输注的油脂类营养制剂：将植物油分散成微米级的细小油滴，均匀悬浮于水相中制成乳剂。对于重症、术后或胃肠功能受损、无法正常经口进食的患者，它可以绕过消化道，直接经静脉为人体提供能量和必需脂肪酸，因此也被称为静脉营养的“能量来源”之一。

不过，这种油水混合的乳剂稳定性有限，储存和运输途中，细小油滴会相互聚合变大，形成超过 5 微米的大乳粒，而大乳粒进入血液后，会明显增加堵塞肺部微血管的风险。为此，国内外药典专门设置了 PFAT5 指标：大于 5 微米的大乳粒所含脂肪，不得超过总脂肪量的 0.05%^[7]。这个比例肉眼无从判别，只能依靠颗粒计数器逐颗测量油滴尺寸、换算体积占比，才能守住这条严苛的质量线。

图4 脂肪乳微粒风险与 PFAT5 质控示意图

滴眼液：黏膜上的微粒管控

眼睛的黏膜对异物极为敏感，眼用制剂同样有严格的微粒管控要求，以美国药典〈789〉为例，其对滴眼液中的不溶性微粒设定了明确限度。滴眼液上市前的微粒检测，筛查的正是这类可能刺激眼表、引起刺痛或炎症的亚可见微粒。

图5 滴眼液黏膜微粒管控示意图

生物药与疫苗：更复杂的颗粒问题

近年来，单抗类生物药和 mRNA 疫苗越来越多地进入临床。蛋白类药物在储存中容易聚集形成蛋白聚集体，可能影响药效，也存在引发免疫相关不良反应的风险；mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，对颗粒尺寸的均一性要求很高。颗粒计数器可以跟踪颗粒数量与粒径随储存时间的变化，帮助药企完成处方筛选和稳定性验证，把风险拦截在上市之前。

此外，它还承担制药生产环节的辅助验证工作：确认除菌过滤器能否有效截留颗粒，检查灌装管路和设备清洗后有无残留，保障整条生产线的洁净。

六、总结

大多数人一辈子也不会见到一台颗粒计数器，更不会去读它输出的密密麻麻的颗粒统计报告，但它的检测结果，直接关系到我们能拿到什么样的药品。它不直接治疗任何疾病，它做的事情是风险拦截——把不符合安全标准的药品挡在上市之前，把看不见的风险变成看得见的数据。

当然，仪器只是工具，医学界普遍提倡的用药原则依然值得记住：能口服不注射，能肌注不输液。尽量避免不必要的输液；而当我们确实需要输液时，正是这些藏在制药实验室里的仪器和层层标准，在为用药安全兜底。

参考文献

[1] 新华网. 多地取消门诊输液受欢迎[EB/OL]. (2016-09-08)[2026-08-27].

[2] 央视网. 中国多地取消门诊输液 遏制过度医疗[EB/OL]. (2016-09-12)[2026-08-27]. 

[3] GARVAN J M, GUNNER B W. Intravenous fluids: "a solution containing such particles must not be used"[J]. Medical Journal of Australia, 1963, 2(4): 140-145.

[4] GARVAN J M, GUNNER B W. The harmful effects of particles in intravenous fluids[J]. Medical Journal of Australia,  1964, 2: 1-6.

[5] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2025 年版）四部：通则 0903 不溶性微粒检查法[S].

[6] United States Pharmacopeial Convention. USP General Chapter<788>Particulate Matter in Injections[S].

[7] United States Pharmacopeial Convention. USP General Chapter<729>Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions[S].