沈兴志

珠海欧美克仪器有限公司产品经理，中国颗粒学会青年理事，全国颗粒表征与分检及筛网标委会颗粒分技术委员会委员，具有超过20年的光学分析仪器的技术工作经验。主要从事粒度分析仪、Zeta电位分析仪、光谱仪等光学仪器在多种不同领域的应用解决方案研究和开发、技术支持、应用培训和推广等方面工作，并参与相关仪器的开发和完善。协助分析仪器需求者开发和优化合适的测试方法，使测试结果更可靠。提供分析仪器在产业链中的质控方法的管理和质量信息的传递的技术咨询和服务，使分析仪器能发挥其最佳的性能和社会效益。

综述

原料药（API）和辅料的粒度分布是药物制剂开发与生产中的关键物料属性，颗粒整体尺寸和级配（不同粒径段含量）的不同会影响材料的可填充性、流动性、混合均匀度、稳定性和成型压力，对于药物制剂的生产可行性、工艺要求及产品均一性、稳定性、溶出特性等质量性能都有着显著的影响。

大量的研究和实践证明，粒径分布被认为是实现药品目标质量指标(QTPP)的关键物质属性。有效的高质量的药物制剂各组分颗粒粒径分布的表征测试是关系到药物开发、生产工艺和工艺的扩大和转移、产品的稳定性/靶向性及给药效率等的关键。美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms: Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，颗粒的粒度分布是判断制粒工艺批间一致性的重要物理参数，尤其对于临床批次和商业生产批次的对比，或是生产工艺变更前后样品的对比，粒度分布数据是证明工艺的稳健性和产品质量可比性的重要依据。

▲ 某API显微成像图

不同粒径大小颗粒的理化现象

一般来说，较粗的颗粒有助于减少团聚，易于分散并保持稳定，但可能导致疏松性差，难以混合均匀分布的问题；同时较粗的API颗粒溶出速率一般相对较慢，可以用来控制药物的缓释性能，但不当的粒径也可能降低药物的生物利用率。对于较细的颗粒，单位质量具有更高的表面积，即比表面积高，一般会提高药剂的加工混合难度，容易发生颗粒团聚、崩解不良的问题；经由合理的生产工艺，分散良好的API细颗粒有利于提高溶出速率，可以加速药物起效时间，但也可能由瞬间药剂浓度剧烈变化引起机体的副作用。

因此，对于药物和辅料的粒径分布进行合理的设计、生产加工和表征验证，能综合提高药物吸收、稳定性或靶向性的质量，减少副作用和浪费，减少批次间的不一致，有利于疾病治疗和国民健康管理水平的不断提升。

药物和制剂发展新形势和2025新药典表征选项

通过构建不同颗粒原材料的粒径主体及离群颗粒组分分析的关键质控能力，更好地指导药物的设计、生产、给药及临床性能的预期。随着制药行业的发展和工艺的进步，除了传统微米成分为主的药剂外，以脂质体、脂质纳米颗粒、微球、胶束等为代表的各纳米药物也在蓬勃发展，对粒径表征技术也提出了更高的要求和挑战。

《中国药典》通则0982粒度和粒度分布测定法中的第三法，即光散射法中最具代表性的静态光散射法（亦称作激光衍射法）的激光粒度仪是在实际药品中微米亚微米级颗粒质量控制中最常使用的方法之一。为了应对新的变化，2025版《中国药典》在该条目下更新增了动态光散射法，使用该方法的典型仪器即动态光散射纳米粒度仪，一般简称纳米粒度仪，适用于各种纳米药物和纳米组分颗粒材料的粒径分布表征测试。

▲ 颗粒散射激光形成艾里斑

两种光散射法测试样本的适用性

两种光散射方法仪器最大的不同是其物理原理对应的颗粒粒径尺度范围的不同。激光粒度仪获取的是空间中不同角度颗粒散射光强度信号，适合亚微米至毫米级宽分布样品的粒径分布测试；而纳米粒度仪获取的是在时域上散射光强的相关性，从而应用相应的米氏散射理论和流体运动斯托克斯-爱因斯坦方程反演计算对应颗粒样本的粒径分布，适用于纳米至几个微米区间的颗粒粒径。

当样本跨越交集的亚微米区间的两侧时，通常需要根据质量评价的需要进行测试方法的选择，或者进行联合测试。

▲ 典型的纳米颗粒和制剂

两种光散射法测试样本质控参数及意义

成功的粒径质量控制相关的测试体系，可以优化工艺流程，提高产品质量一致性/稳定性/药效等性能，减少上下游衔接风险等。一般需要遵循方法设计、方法开发，方法的验证，方法生命周期的管理等一系列严谨的过程管控，以达到最终方法适用性和耐用性，并使其符合GMP的有效、可控（例如满足重现性和耐用性）和先进性的要求。总的来说，这些方法过程需遵循《中国药典》0982通则及ICH Q2指导原则，结合QbD理念制定合理的质量标准和限度。

激光粒度仪的粒度分析结果的表述和意义

▲ 激光粒度仪粒度微分分布图及特征粒径D50，D90示意图

在激光粒度仪的粒度分析结果中，普遍地选取D10、D50、D90这三个特征粒径参数，其分别代表所测样本中颗粒从小到大的体积累积达到总体积10%，50%，90%分位处的颗粒粒径数值，以这些参数分别作为材料中粒径较小、中间和较大的颗粒的代表性粒径数值。

通过设定D10、D50、D90的许可范围作为质控依据，可以使实际生产中的颗粒材料符合相对应的基本质量要求，在工业生产的来料、过程产品和终产品的质控中发挥着积极的作用。对于小于10%占比的离群颗粒可能会影响药物质量的情形，还需要增加与之相应的区间含量或更接近粒径分布两端的特征粒径参数进行质量评价。

OMEC Topsizer Plus激光粒度仪

测试范围：0.01-3600μm（湿法）0.1-3600μm（干法）

重复性：优于0.5%（标样D50偏差）

准确性：优于0.6%（标样D50偏差）

原料药和辅料等成份复杂，水和有机介质中溶解度各异，样品质地脆易碎，易潮湿团聚等都是其常见特征。欧美克Topsizer系列激光粒度仪具有多种干湿法进样器可选，多种分散测试装置的性能连续可调并具有泵速、压力测量反馈和超声功率补偿等功能，保障了测试条件可重现。采用优良进口He-Ne气体光源，以长焦距傅立叶镜头，双色光源为核心的透镜后傅里叶光学设计和三维立体探测器布局设计，测量动态范围大，保障了仅使用单镜头仪器测量范围内的大小颗粒均能很好的被定量测量，且仪器无需标定，数据始终如一。

纳米粒度仪的粒度分析结果的表述和意义

▲ NS-90Z Plus纳米粒度仪检测某样品的结果

由于动态光散射技术的精度限制及纳米材料应用的特点，一般并不需要在其测试结果上进行如激光粒度仪那样细致的特征值描述。虽然现代许多纳米粒度仪可以将测试结果通过米氏（Mie）散射理论转换成类似激光粒度仪的体积分布特征粒径，但最常使用的还是从测试信号直接分析计算得出的反应整体粒径细度的Z均值（Z-Average）粒径和多分散指数（PI或PdI）这两个参数。

其中，Z-Average是指定散射光强度加权的颗粒样本的平均流体动力学直径。流体动力学直径（DH）定义为与被测颗粒或分子有相同扩散速度的刚性球体直径。PI（Polydispersity index）多分散指数，是对数据累积分析得出的颗粒尺寸分布宽度的无量纲数值。一般，PI 值范围为 0 到 1，值越高表示样本颗粒群体尺寸上的离散性越大，数值越小表示粒度越均一。这些参数均采用动态光散射技术进行计算得来，具体细节请参考《GB/T 29022-2021粒度分析 动态光散射法（DLS）》。

单峰的分布宽度也可以通过以下公式换算为该分布峰对应的分布峰PI值，分布峰宽度/分布峰均值=分布峰离散系数=(分布峰PI)^1/2

OMEC NS-90Z Plus纳米粒度及Zeta电位分析仪

●  测量范围*：0.3nm - 10μm (取决于样品)

●  重复性误差：≤ 1% (NIST可追溯胶乳标样)

●  Zeta 电位范围：无实际限制

欧美克NS-90Z Plus纳米粒度及电位分析仪采用动态光散射技术测量粒子和颗粒的粒度，采用电泳光散射技术测定颗粒Zeta电位和电位分布。其内置进口的雪崩式光电二极管(APD)检测器、He-Ne气体激光器光源和高性能相关器等优质硬件，加上精确的内部温控装置、密闭光纤光路设计以及先进的软件算法，共同保障了数据的高重现性、准确性和灵敏度。NS-90Z Plus支持SOP标准化操作，具有兼容CFDA GMP《计算机化系统和确认与验证》要求的审计追踪、用户分级、权限管理及电子签名功能，同时具有测试数据质量智能反馈和优化建议，方便医药用户使用。