粉体学性质：固体分散体质量控制的“品质卫士”之一

中国粉体网讯  溶解度是药物的固有理化性质，对药物的生物利用度有着重要影响。药物的溶出速度直接影响药物的吸收，难溶性药物在水中溶解度小，难被机体吸收，因而生物利用度较差。增加难溶性药物的溶解度，改善其溶出，促进药物在体内的吸收，提高疗效，成为当代药物制剂开发的重点。固体分散体（SDs）是改善难溶性药物口服生物利用度的重要策略之一。

固体分散体定义

Sekiguchi等人在1961年首次提出了固体分散体概念，他们以尿素为载体，磺胺噻唑为模型药物利用熔融法生产了第一代固体分散体。自此以后，随着固体分散体技术的发展与完善，其定义也得到了拓展。现如今，固体分散体被定义为一种或多种API以微晶、胶态、分子或无定形态高度分散在一种或多种载体或基质中的固态分散体系。

固体分散体质量控制

自1989年以来已经有许多基于SDs技术的药物产品成功上市，但是目前对于SDs的质量控制仍存在一定的局限性。大多数研究人员在对SDs进行质量控制时，会重点关注产品中药物和聚合物之间的相互作用、溶出度，而忽视了SDs作为一种制剂中间体重要的粉体学性质，例如流动性、可压性、粒度分布，这些性质与下游加工的顺利进行和最终产品的质量密切相关，因此在对SDs进行质量控制时要给予粉体学性质足够的重视。

（1）药物固态

药物固态即药物的固体存在状态，原料药的固态对产品的稳定性和性能有很大的影响。每种固态都有自己的物理特性，如储存稳定性和溶解度。SDs中药物的溶解性能取决于结晶形式。无定形药物往往表现出比结晶形式药物更高的溶解度，因为与具有有序晶格结构的高度结晶化合物相比，溶出介质需要更少的能量来突破无序的晶格结构。不适当的配方设计或生产工艺可能导致SDs存在结晶药物，对设计为无定形状态的制剂的溶出行为产生不利影响，而且即使少量的晶体也可以作为无定形基质中的“种子”，导致进一步的晶体生长，对产品的稳定性和溶解性能造成不良影响。

目前对于药物固态的表征和控制可以通过多种方法来实现。性状是评估SDs固态最直观的定性指标之一。一般来说，透明的SDs代表着晶型药物已经转变为无定型状态，而浑浊甚至不透明的SDs通常仍含有结晶药物。粉末X射线衍射法主要是通过衍射情况分析样品的结晶性及无定型程度。有研究表明难溶性药物的晶体团聚的微观结构呈现规则的、棱角分明的颗粒，而经过固体分散体改性之后的样品颗粒则呈无规、光滑且分布均匀的状态。这些微观结构变化可通过扫描电子显微镜（SEM）进行放大观察，更加直观地呈现载体的加入对难溶性药物的结晶破坏作用。除此之外，一些固体分散体具有特殊形态如介孔结构、空腔结构等，这些形态可通过SEM或透射电子显微镜（TEM）进行观测分析。

（2）药物和聚合物之间的相互作用

药物和聚合物之间的相互作用通常包括离子相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用和范德华相互作用。药物和聚合物之间的强相互作用，特别是离子键和氢键相互作用，在改善SDs的混溶性和物理稳定性，提高药物可制造性，维持药物在溶液中的过饱和状态，阻止药物在胃肠道中沉淀，抑制药物重结晶方面发挥着至关重要的作用。如差示扫描量热法（DSC），是根据测量和计算的样品的玻璃化转变温度之间的差异来预测药物-聚合物相互作用。

（3）溶出度

SDs的溶出度不仅是处方和工艺优化的重要评价指标，而且是产品安全、有效的根本保证。药物必须通过溶解到胃肠液中，进入肠壁并穿过肝脏以进入全身血液，才能在人体内充分发挥疗效，因此，溶出度的检测是SDs质量控制的又一关键环节。与其他医药产品相同，SDs的溶出性质考察主要是使用液相色谱法或者紫外-可见分光光度法测定不同释放时间段内药物的累积释放度，进而绘制药物的溶出曲线，并计算药物的体外释放动力学方程。

（4）粉体学性质

大多数技术制备的SDs都是具有低堆积密度和较差流动性的粉末产品，SDs是一种制剂中间体，需要经过一定的制剂工艺过程制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂，其粉体学性质会影响下游加工过程的顺利进行和最终产品的质量。以粉末压片为例，较差的粉末特性会导致片剂存在含量不均匀、硬度不够、松片等质量问题，因此对SDs粉体学性质的了解和后续的控制在制剂的开发和加工中至关重要。

流动性是口服固体制剂配方和工艺开发过程中的一个关键因素，直接影响制药过程的效率、成本和最终产品的质量。评价粉末的流动性常用参数包括休止角、豪斯纳比和卡尔指数等。可压性本质是反映体积和压力的关系，研究人员可以通过卡尔指数和片剂的脆碎度来评价可压性，此外压缩位移实验也被用来评估可压性。较差的可压性可能会导致仪器的损坏、片剂的拉伸强度降低。粒度分布反映了粒子大小的均匀程度，粉末的流动性、溶解特性、稳定性和混合均匀性都会受到粒度分布的影响。常用的粒度测量方法包括视觉法、分离法、射流扫描法、场扫描法、沉降法等５种基本的方法。

小结：

自上世纪90年代以来，由于组合化学和高通量筛选在药物领域的不断深入应用，固体分散体在提升药物溶解性、改善生物吸收等方面所呈现的优越性日益突出，因此固体分散体在药物开发中的地位也越发重要。SDs制剂的成功开发离不开全面、准确的质量控制。目前对于SDs的质量控制仍存在一定的局限性。在对SDs进行质量控制方面，研究人员除了要对固态、药物和聚合物之间的相互作用和溶出特性进行考察之外，还要对SDs的粉体学性质进行准确、全面的考察。相信随着更加全面、准确的质量控制措施的实施，SDs产品质量能进一步提高。

参考来源：

1、刘浪.塞来昔布固体分散体及其片剂的制备与质量评价

2、张晓阳，应泽华等.固体分散体制备技术及质量控制研究进展

3、张思点.基于分子间氢键的固体分散体分子设计及分析研究：分子模拟与实验

4、中国粉体网：药物剂型研究中固体分散技术综述

（中国粉体网编辑整理/青黎）

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