从上市产品看长效制剂开发策略

中国粉体网讯  长效注射剂（long-acting injection LAI）通常经皮下或肌内注射等途径给药，发挥长效释放作用。由于其良好的生物相容性和临床使用顺应性成为抗精神病、激素治疗和戒毒等领域研究热点。然而，由于复杂的处方、工艺及质量控制等使其开发难度大，开发周期长，成为限制此类药物上市的瓶颈。本文从已上市LAI药物出发，对LAI制剂的开发策略进行分析。

一、上市LAI产品概况

根据PharmaCircle®数据，已上市LAI分为以下几类1.聚合物体系2.药物微粒或纳米混悬液3.油溶液。截至2020年数据统计，已上市LAI产品的62%为聚合物体系，其中使用频率最高的是聚合物材料为PLGA，占所有上市产品的46%。其他两类产品分别占比19%。

二、长效制剂开发策略

1 药物分子开发

对于LAI制剂，候选药物需要具有高效力和缓慢的血浆清除率，以实现较低的给药频率。

在药物发现的早期阶段，通常需要了解这些分子与体内靶标结合的程度和持续时间，以获得疗效，这是设计有效药物分子的第一步。

此外，从药物分子的溶解性上来看，依据上市LAI产品分析只有8%的药物分子是水溶性的，27%的分子是微溶的（1- 10mg /mL），4%的分子是极微溶（0.1 -1 mg /mL），而61%的分子是几乎不溶的（<0.1 mg/mL）。因此，在小分子设计中，可以通过形成晶体来实现低的溶解度。包括刚性和扁平的分子结构，它们密集地聚集在晶体中，并通过范德华相互作用、Π-Π堆叠和氢键提供强大的分子间作用力。或者增加药物的亲脂性，比如增加芳香环的数量等。Kenalog是应用化学修饰和共结晶技术以延缓溶解动力学来延长药物释放的例子。Kenalog（图B）是水溶性较差的曲安奈德的微晶制剂。它是曲安奈德（图A）的一种化学衍生物，其两个羟基与一个分子当量的丙酮结合在一起，形成所谓的缩酮。这种共价修饰使分子比曲安奈德更具有亲脂性，水溶性更低（0.043 vs 0.847 mg/mL）。由于药物的低水溶性，曲安奈德酮在体内的药理作用持续时间延长。

除此之外，长效制剂 需要以提供较长时间(即数周至数月)所需的剂量。因此，候选药物不仅需要强效而且需要具有广泛的治疗指数，以达到有效浓度，而不会引起毒性或因缓释期而无效。

候选化合物的物理化学稳定性对于LAI配方的开发是非常重要的，因为大多数长效制剂（比如PLGA聚合物/植入剂）配方的开发涉及苛刻的条件，例如高温，在水和/或有机溶剂中的溶解，化学药物与聚合物等载体组分的相互作用(例如，酰化)，终端灭菌(如伽马、x射线、电子束、高温等)等等。

2. 制剂工艺开发

2.1聚合物系统

常用的聚合物材料包括：生物可降解制剂通常使用聚乳酸和聚乙醇酸共聚物(PLG)，乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸均聚物(PLA);不可生物降解的配方包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)(EVA)、硅树脂、聚乙烯等。常用的制剂形式包括微球、原位凝胶、植入剂等。缓释机制是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部，经注射进入体内后，聚合物在生理环境下缓慢溶蚀降解，延长药物在体内的半衰期，实现长效缓释。或者是以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂从而发挥长效作用，从而降低给药频率，改善顺应性。

采用此类系统上市药物案例：

Byduron“是一种基于PLGA的微球制剂，含有5%（w/w）艾塞那肽，用于治疗II型糖尿病的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。多项研究表明，与每天两次SC注射5-10 ug的游离药物相比，每周注射一次的Byduron”具有更好的降血糖活性和更少的不良反应。

Atridox是多西环素的牙龈下植入物。Atridox”是一种单剂量产品，含有10%多西环素，溶解在63.3%N-甲基-2-吡咯烷酮中的36.7%聚乳酸（PLA）组成的原位凝胶库中。适用于牙周病患者，每4个月一次。临床研究表明，单次SC给药Atlidox“是比口服多西环素更好的选择。

Ozurdex是一种预成型的植入剂，由含有地塞米松的PLGA基质组成，用于治疗因糖尿病或视网膜静脉阻塞和非传染性葡萄膜炎引起黄斑水肿。由于植入物的长期释放行为（超过4-6个月），Ozurdex有效地控制了黄斑水肿，最大限度地减少了糖皮质激素相关的副作用。

2.2纳米晶

纳米晶混悬液是开发长效注射剂的另一种制剂策略。该策略适用于水溶性极低的药物，纳米和微晶的制造可以使用三种方法来实现，即“自下而上”的技术（例如，从过饱和的有机溶液中结晶药物）、“自上而下”的方法（例如，通过研磨或高压均质化药物晶体）以及这两种技术的结合。

棕榈酸帕利哌酮纳米晶技术的一个典型案例，采用湿法研磨方式制备纳米晶并通过增加混悬液浓度和药物剂量产生不同的药物释放时间。Invega Sustenna浓度 156 mg/mL，注射后一个月内在体内释放。Invega Trinza是另一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶200 mg/mL的浓度，注射后3个月内释放药物。Invega Hafyera 312 mg/mL的浓度可以提供6个月的药物释放。

2.3 长效油溶液

该类型药物通常由API、载体油和助溶剂（可无）组成，药物直接溶解在载体油当中。其中芝麻油是肌注中使用最广泛的载体油之一。该类型的长效注射剂制备简单，上市产品例如氟维司群注射液辅料为:乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油  ，第1、15、29天给药,每次500mg,以后每月给药一次。己酸羟孕酮注射液，溶剂为蓖麻油和苯甲酸苄酯。一周给药一次。

3. 质量控制

由于长效制剂复杂性不同，质量控制内容也不同。对于混悬液来说需要特别注意晶型、粒径稳定性，对于聚合物体系需要关注辅料类型的影响，例如不同特性PLGA对于微球载药量、粒径分布以及释放度的影响不同，必要时可以考虑将PLGA的分子量控制纳入制剂质量标准。油类注射液以氟维司群注射液为例，蓖麻油是影响氟维司群扩散和吸收的关键辅料，建议严格蓖麻油的内控标准，关注影响释放的关键指标（ 如脂肪酸组成、黏度、游离脂肪酸、水分等） 控制。释放度是LAI 常规质控项目。应结合释放机制开发释放度方法，释放度方法应对可能影响体内释放行为的关键理化特性和工艺参数具备一定的区分力，如纳米晶的原料药粒径分布、形态、晶型以及混晶比例， 微球缓释LAI的辅料分子量、类型和组成比例，原位凝胶LAI的药液浓度等。一般希望能够建立体外⁃体内相关性（IVIVC），以期通过释放度 IVIVC 的建立量化制剂在体内的释放和吸收，并作为有效的质控方法支持在临床开发的后期或上市后处方变更的生物等效性豁免。但由于药物在体内行为的复杂性及体外释放度方法的局限性， 使得体外释放度 IVIVC 的建立具有较大挑战。

4.  临床考虑

长效给药制剂由于其长效缓释作用目前的临床应用包括长效避孕药、抗精神病、激素治疗和戒毒以及局部药物递送至眼睛等。因此，临床开发适应症选择上可以参考已上市药物类型。此外，长效制剂由于给药剂量较大，时间较长对于产品的毒性方面也需要格外关注。值得参考的两个例子：全球第一个大分子蛋白质微球制剂（Nutropin Depot），该产品用于内源性生长激素缺乏的儿童生长发育迟缓。肌注缓释一月，但若在注射后明显改善了儿童发育迟缓，无法提前中止微球的继续释放，即无法结束治疗。因此并不适合该适应症， 2004年，该产品退市。

另一个产品是阿巴瑞克微球（Plenaxis）。因为阿巴瑞克严重的过敏反应，适应症为用于不能采用其他激素疗法的和拒绝手术去势的晚期前列腺癌男子的症状治疗。因其适用范围太窄，已从美国退市。

总结：

从上市的长效制剂分析来看，大多数的药物都是强效的，物理和化学稳定的，水溶性低，治疗窗口宽。为了缩短LAI产品开发的持续时间，需要尽早评估化合物的符合性，依据化合物的性质选择合适的制剂技术，争取建立IVIVC，并对临床适用性和安全性进行评估。综合上述研究建立合适的开发策略。

参考文献：

1. Nkanga CI, Fisch A, Rad-Malekshahi M, et al. Clinically established biodegradable long acting injectables: An industry perspective. Advanced Drug Delivery Reviews. 2020 Dec;167:19-46.

2. Shi Y, Lu A, Wang X, Belhadj Z, Wang J, Zhang Q. A review of existing strategies for designing long-acting parenteral formulations: Focus on underlying mechanisms, and future perspectives. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2396-2415.

3. Chaudhary K, Patel MM, Mehta PJ. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2019;36(2):137-181.

4. 马骏威,任连杰.长效注射剂的质量控制[J].中国新药杂志, 2022(031-009)

（中国粉体网编辑整理/青黎）

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