无定形固体分散体喷雾干燥塔LPG-10
摘要
喷雾干燥是一种成熟的制造技术，可用于制备无定形固体分散体（ASD），ASD是递送疏水药物（PWSD）的有效策略。然而，喷雾干燥过程固有的复杂性和ASD的特殊性质使其成为一个值得探索的有趣领域。许多不同的处方及工艺因素之间相互作用，共同决定产品终的质量属性。本文总结了ASD的背景，影响ASD关键质量属性（CQA）的处方及工艺变量、以及下游加工工艺。此外，本文还涵盖喷雾干燥的其他方面，如仪器、热力学、干燥动力学、颗粒形成过程和放大过程的挑战。本文也会介绍喷雾干燥技术的新进展，以及未来的发展方向。
1. 简介
近年来，制剂科学家面临的溶解度挑战依然严峻。许多药物分子可以归类为生物制药分类系统（BCS）2类或4类（图1）[1]。这是一个难以克服的问题，因为这是由多方面因素造成的。在高通量筛选中，使用非水（或混合溶剂）介质进行筛选和纯化常会获得更高分子量和亲脂性的苗头化合物[2,3]。对激酶通路、离子通道、核受体和蛋白-蛋白相互作用与对强效和选择性分子的渴求也使亲脂性化合物更受青睐[4,5]。药物研发管线中存在许多难溶化合物，其高失败率和高昂的开发成本，对药物开发过程中的任何利益相关方都不利。除了利用化学修饰提高溶解度的策略外，制剂科学家负责为这些候选分子提供递送方案。
无定型固体分散体（ASD）
无定型固体分散体（ASD）由分散在非晶态高分子载体中的药物分子组成。药物的稳定是分子间相互作用、高分子的抗塑化作用、结晶过程的物理障碍（局部粘度）以及药物化学势的降低等因素的综合结果[11]。高分子载体的作用不仅限于稳定无定型药物，还包括提高药物溶解速率和促进吸收。亲水载体，如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共醋酸乙烯酯）（PVP VA64）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）水溶性好，同时促进水渗透进入固体分散体基质。高分子载体在维持体内过饱和和抑制沉淀方面也起着至关重要的作用，被认为是提高药物胃肠道溶解度的关键[12]。ASD提高溶解度的其他机理是减小粒径使表面积增加[13,14]。在理想情况下，即分子分散，可用于溶解的表面积达到大，因为药物粒径几乎减小到单个分子。在一些情况下，情况却并非如此，活性药物成分（API）在高分子载体中的分布并不均匀，存在药物富集和高分子富集的区域。药物和高分子的互混对固体分散体的稳定至关重要，相分离可以促进药物结晶[15-17]。 因此，应尽力生产可互混的固体分散体，并保护其不受高温、高湿和机械应力等相分离驱动因素的影响[13,18,19]。
无定形到晶体的转变是一种热力学驱动的现象，晶体的自由能较低，因此一定会在某个时间点发生（在没有外部刺激的情况下，所需要的时间可能非常长）。晶体向非晶态转变需要外部能量的输入。机械作用，如研磨，可以生成非晶形态[20]。其他制备非晶态的方法包括在溶剂中溶解或熔化晶体来破坏晶格结构。在本篇综述中，重点介绍喷雾干燥。改变，但是内部结构会改变。