制药行业GMP洁净室有两大类的空气颗粒监测工作：分级和日常环境监测。但很多人并不清楚这2者之间的异同。

例如，对于GMP洁净室日常环境监测来说，一般由洁净室负责人制定合适的环境监测计划。而缺乏直接的指导会让用户很难知道该怎么做，所以，会造成或是制定负担过重的监测流程，或是简单的引用洁净室分级的方式制定监测计划这两种情况。而这两种做法都是不正确的：过重的监测流程不仅会对关键区进行更多的干扰，同时也会带来相关的污染风险；而日常环境监测基于对药品污染威胁的风险评估，但洁净室分级并未考虑到这一点，所以一旦风险评估显示药品在洁净室中的哪些位置暴露在风险中，日常监测的取样点可能与分级时的取样点会出现极大不同。

何为洁净室分级？

洁净室分级，重心在洁净室本身。如果用户没有在ISO 14644-1:2015定义的取样点上添加额外的取样点，那么分级一般不会考虑洁净室内生产过程中药品可能面临更高污染风险的特定区域。洁净室分级是一个定级的过程，虽然它可以用来反映洁净室的性能，但重新分级的时间间隔一般是每年/每半年一次，因此数据的统计有效性并不充足。这也是为什么分级表现的是作为整体的洁净室情况，所有的取样点都需符合其预期的空气颗粒浓度等级。简而言之，分级是为了确定洁净室本身的空气质量优于由GMP确定的等级限值。

图1. ISO 14644-1:2015洁净室分级，专注于洁净室整体性能

在EU GMP附录1 无菌药品、FDA cGMP及我国GMP中都规定了洁净室分级应按照ISO 14644-1:2015中定义的方法进行，但不同的是，EU GMP和我国GMP附录1中有其自身的颗粒限值要求，包括了A级区进行分级和日常监测的5μm颗粒限值，但在ISO 14644-1:2015中，等同于A级区的Class 5并未规定5μm颗粒的任何限值。

• 使用查找表定义洁净室分级所需的取样点数量

•  规定取样点应均匀分布在洁净室中

• 要求采样探针的位置应与洁净室该区域的工作活动处于同一高度

• 在提供单向流的情况下，应使用等动力探头，且探头应朝向气流源

• 规定了每个取样点采集的最小取样量

• 如果在一个取样点发生多次取样，则该取样点的结果应取平均值

• 如果所有取样点的尘埃粒子浓度低于洁净室等级要求的最大允许空气颗粒浓度，则认为该洁净室已通过分级

  何为洁净室日常环境监测？

  
  

  
  

  
  

  不同于洁净室分级，日常环境监测根据监测点的风险评估情况，定期对洁净室进行监测，如对关键区域需每天进行监测，对次要关键的区域每周进行监测，高频次监测带来的充足数据可用于洁净室污染水平的趋势分析。在日常环境监测中，取样点的重心是监测生产过程中药品可能面临更高污染风险的区域，以证明这些区域在药品生产前及生产中处于正常运行。

  另一方面，不同于洁净室分级中对最少取样点数量的明确规定，日常环境监测的取样点并不固定。相反，这些取样点特定于单独的生产过程，并由过程负责人使用风险评估进行确定，即应在可能使药品面临污染风险的位置进行日常环境监测取样。

  
  

  可能使药品面临污染风险的位置包括但不限于

  
  

  • 可能存在操作员干预的位置

  • 菌制造和灌装区

  • 灭菌设备包装

  • 药物配置区

  • 加工设备

  

  
  

  图 2. 药品受污染风险区日常环境监测

  
  

  GMP关于洁净室空气颗粒计数的相关摘要：

  
  

  • 根据风险评估和洁净室分级的情况，洁净室和空气净化设备需在运行时进行日常监测。

  • 使用自动化系统进行监测的取样量通常是所用系统取样率的函数，取样量不必与洁净室分级时所用取样量相同。

  • A级区应以适当的频率和适当的取样量进行监测，以便在超过警报限时发现所有人为干预、偶发事件和任何系统的损坏。

  • 在A级和B级区，≥5.0μm颗粒浓度计数的监测具有特殊意义，因为它是及时发现问题的重要诊断工具。由于电子噪声、杂散光、重合等原因，5.0μm颗粒计数可能是错误计数，但是，连续或定期的低水平计数是可能发生污染事件的指示器，应进行调查。

  
  

  贝克曼库尔特生命科学可以提供哪些帮助？

  
  

  
  

  
  

  设计和验证洁净室分级和日常环境监测的SOP既耗时又复杂， MET ONE 3400+便携式空气颗粒计数器可帮助您确保分级和日常监测都遵循标准设定的SOP，并通过自动化、可视化的监测流程最大程度降低误差：

  
  

  定制化SOP测试程序

  交互式SOP测试程序，可统一设定粒径、行动限、警报限等

  仪器组间共享SOP测试程序和测试结果

  
  

  扫码功能

  连接条形码阅读器后可自动捕获取样点或生产批次ID等

  
  

  电子签名 
  

  测试完成后，主管可通过web浏览器远程复核和审批

  一旦通过审批，电子签名将附在最终报告上，并可以安全的电子格式导出

  
  

  21 CFR Part 11

  
  

  • 微软活动目录控制的多级登录和电子签名的用户名和密码

  • 数据库安全且加密，普通用户无权删除记录

  • 安全的电子记录可直接从仪器导出

  • 管理员在仪器内控制SOP的版本，并使用电子签名设定新版本

  • GMP等级审计追踪功能，内置筛选功能，可快速找到审核过程所需的数据并出具报告

  
  

  

  
  

  图 3. 空气颗粒计数器MET ONE 3400+

  
  

  使用MET ONE 3400+，用户可在计数器内部创建交互式的SOP采样图，指导技术人员在何处取样，如何在每个取样点布置取样探头，并指示每个位置是否取样完成，主管可通过web浏览器远程复核和审批当天的监测。

  
  

  

  
  

  图 4. SOP内置取样地图，实景展示

  
  

  总结

  符合GMP要求的洁净室分级和日常环境监测是两个截然不同的过程：分级是为了确定洁净室本身的空气质量优于由GMP确定的等级限值，而日常环境监测是为了确定在产品可能面临风险的位置（由风险评估所确定），空气质量优于等级限值。这两个过程都很复杂。MET ONE 3400+通过提高自动化、可视化的测试水平有助于降低使用不正确的SOP，并降低人为误差。该设备也支持电子签名和审计追踪，符合21 CFR Part 11 ALCOA要求，可帮助用户实现符合GMP要求的洁净室分级和日常环境监测。