随着新药专 利的陆续到期，加速推动了仿制药的研发进程。先进的分析技术为制剂反向研究解码了创新药的物理、化学形成。近日，马尔文帕纳科的科学家在Pharma Focus Asia杂志上发表的文章中说明了MDRS® 技术可以实现对药品组成高度详细的成分分析。这将帮助研发人员更深入地探索药物组成对体内疗 效的影响，以及安全机制等特性，这些特性都进一步将帮助大家寻找并解释新药最初制造生产的线索。

MDRS®技术的应用为复制和生产新药的工艺打开了大门，以获得等效或疗 效更好，且更为便宜的仿制药。此外，此项技术还可以通过比较假药与原药的独特化学特征来识别假药的来源。

颗粒的形貌特征对制剂工艺和药品质量有重要影响，对于某些注射混悬剂药物，FDA在指导文件中明确要求提供制剂中药物颗粒的代表性图像，以对颗粒的形貌进行描述和确认。

利用图像导向拉曼光谱技术MDRS® (Morphology Directed Raman Spectroscopy) 的分析成像功能，可以扫描分散的产品样品并捕获单个颗粒的图像，以了解颗粒的形状和粒径分布；拉曼光谱功能鉴别和量化化学成分，并将单个光谱与参考光谱库进行比较，从而在化学上识别它们。

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药物反向工程研究

利用Morphologi 4-ID 颗粒粒度、粒形及成分分析仪测量两种制剂中药物颗粒，发现在圆度值这一形态因子分布上具有较大差异，参比制剂中颗粒具有较高的圆整度，而仿制制剂中颗粒多呈棒状晶体，具有很低的圆度值，这种由于采用不同的药物结晶工艺而导致的晶习差异，可能会导致不同的药物溶出速率。

图1 参比制剂

图2 仿制制剂

图3 参比制剂（绿色）与仿制制剂（红色）颗粒圆度值分布比较

图3-1 仿制制剂颗粒形状汇总

图3-2 参比制剂颗粒形状汇总

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复杂仿制药Q3一致性研究

鼻喷剂作为典型的局部作用药物，经鼻喷装置给药至鼻腔后直接发挥药效，到达全身血液循环的药物水平很低，生物等效性研究的体内PK、PD或临床终点研究方法并不能准确衡量药物在作用部位的生物利用度，而体外试验则能更灵敏地反映药物的局部递药相似性。

在FDA关于局部作用鼻喷剂的生物利用度和生物等效性研究的指导文件中明确指出，在满足定性一致（Q1），定量一致（Q2）以及给药装置可比的前提下，可以通过一系列理化指标（Q3）的体外试验对照来确定仿制药的生物等效性。

通过Morphologi 4-ID分析，证明仿制药鼻喷剂在体外的API粒度与粒形分布与原研制剂一致，从而获得临床终点观察研究豁免。

图4 Morphologi 4-ID用于分析鼻喷剂体外API粒度和粒形分布

(Source: GDUFA Regulatory Science Public Meeting, May 20 2016, Dr. Robert Lionberger, Center for Drug Evaluation and Research, FDA)

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注射剂中亚可见微粒分析

应用Morphologi 4-ID对单抗注射剂中的微粒进行计数和成像，并通过拉曼光谱分析确定微粒成分及其来源。

图5 单抗注射剂中的微粒图像以及经拉曼分析鉴定出的成分和来源

结论

Conclusion

形态成像正迅速成为实验室颗粒表征工具库的一项关键技术。马尔文帕纳科 Morphologi4-ID颗粒粒度、粒形及成分分析仪能够自动且快速地提供颗粒大小、粒度分布和形态因子分布信息，并通过拉曼光谱对颗粒的化学成分进行鉴定，获得具有统计意义的成分特异性颗粒分布信息，提供了药物反向工程研究、药物制剂开发、以及复杂仿制药体外Q3一致性研究的创新技术平台。

参考文献

[1] Lawrence X. Yu，Bing V. Li. FDA Bioequivalence Standards. Jul 2014.

[2] H. Kinnunen , J. Shur , D. Huck , L. Makein 2Drug-excipient fines agglomerate formation, as quantified by Raman spectroscopy, improves dry powder inhaler formulation performance

[3] Pharma Focus Asia - Issue 48, p63-65 (Executives Special Issue)

Morphologi 4-ID

颗粒粒径、粒形及成分分析仪

Morpologi 4-ID可灵活测量干粉颗粒、混悬液和滤膜上的颗粒的粒径和形貌，并可通过拉曼光谱技术再一次测量中实现单个颗粒的化学识别。自动化的SOP驱动操作以一种简单的方式控制样品分散、形态学和化学分析。具备如下特性和优点：

• 获得专 利的MDRS技术用于全面表征样品颗粒的粒径、粒形及成分特性

• 自动测量数百或数千个颗粒的拉曼光谱，节省分析人员的宝贵时间

• 简便直观的软件操作

• 关联形态特性与化学信息，提供样品的全面了解
  

• 严格控制激光功率和采集时间，可优化从弱拉曼散射体到热敏物质等各种材料的测量过程

• 21CFR第11部分软件选项确保符合法规