【原创】布地奈德系列仿生吸入微晶球：开创吸入剂2.0时代——访天津大学孙永达教授

中国粉体网讯  为了深入交流医药粉体制备工艺及实际生产难点，展示最新医药粉体工艺设备，中国粉体网以“从粉体技术，论制药工艺”为主题，于2024年7月3-4日，在山东济南举办“第六届全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”。会议期间，我们邀请到与会专家、学者做客“对话”栏目，进行视频访谈。现在我们邀请到的是来自天津大学的孙永达教授。

天津大学  孙永达教授

中国粉体网：孙教授，请您给我们介绍一下布地奈德系列吸入剂的市场现状？

孙教授：布地奈德系列吸入剂，共有粉雾剂、定压气雾剂、喷雾吸入混悬剂等三大类十几个规格的产品，原研是阿斯利康，知名品牌包括：纯布地奈德的普米克^®都保^®、布地奈德/福莫特罗二联的信必可^®都保^®、布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗三联的倍择瑞^®令畅^®、喷雾吸入混悬剂普米克^®令舒^®。它们都不用乳糖颗粒作为载体，而依药粉固有的团聚力制成直径几百微米的“团聚软球”或1-5微米的 “共悬浮球”，通过专用的吸入器给药，肺部沉积率高于同类吸入剂。

布地奈德系列吸入剂是治疗哮喘和慢阻肺病的重磅药物。信必可^®都保^®在2021年全球吸入制剂市场中高居榜首。普米克^®令舒^®、普米克^®都保^®和信必可^®都保^®占据2021年国内市场主体。

近年来，仿制和集采双轮驱动，2020年起，正大天晴、健康元、长风、普锐特的仿品布地奈德喷雾吸入混悬剂陆续登场，进入集采，成为国内市场的主体。技术壁垒更高的粉雾剂和气雾剂，国产创仿蓄势待发，2023年，思瑞普利仿信必可^®都保^®的改良新药（胶囊型）临床试验申请正式获得CDE受理。

中国粉体网：孙教授，单药、二联或三联布地奈德吸入剂，它们对药物粉体的标准要求是怎样的，制备时需要考虑哪些因素？

孙教授：以上三种含布地奈德的吸入剂，药粉都是气流粉碎的，标准要求是一样的：1. 气动粒度在1-5μm；2. 晶型符合药典规定；3. 无定形成分尽可能的少；4. 含水分尽可能的少；5. 团聚力适宜形成“团聚软球”；6. 二联或三联的药粉组分均匀；7. 三联的药粉是粘聚在可吸入低密度多孔磷脂球上，气动粒度在1-5μm。8. 药粉密度均匀；9. 药粉关键属性在货架期内稳定。

制备吸入药粉时需要从原料药、辅料、加工设备、工艺设计等环节全程统筹优化。合格的原辅料自不待言，多数制剂厂用外供的原辅料，必须把好质量关。各种药品的物性不同，加工设备与工艺必须与其相应。气流粉碎或喷雾干燥药粉难免残留机械应力及热应力，必须“退火”处理再用，否则对制剂稳定性影响很大。吸入剂的生产是多单元“串行”操作，各个单元相互影响，质控必须环环相扣，有完整的数据链可以回溯。吸入剂是药械合一的产品，制剂的表面电荷与包材、吸入器表面电荷必须匹配。 吸入药粉质量易受生产环境影响，必须在合规场地生产，全程调控温湿度和洁净度。总之，吸入药粉制备是系统工程，必须以设计决定质量（QbD）及过程分析（PAT）的理念统领。

中国粉体网：孙教授，在吸入粉雾剂研发和生产中，对粉体设备的需求主要集中在哪些方面?

孙教授：吸入粉雾剂药粉单独或药粉与载体均匀混合，分装到胶囊、泡罩或多剂量储库中，用特制的吸入器，经患者吸入雾化递送药粉到肺部。

相关粉体设备的需求主要集中于制粉、制球、混粉、分装、体外评估等方面。

当下，制粉设备以气流粉碎机或喷雾干燥机为主。例如，布地奈德系列粉雾剂的药粉是气流粉碎，以乳糖颗粒微载药的粉雾剂，药粉和乳糖颗粒也是气流粉碎的。人胰岛素粉雾剂Exubera^®和Afreeza^®的药粉则是喷雾干燥的。

上述设备制成粉体的表面能较高，分布不均匀，特别容易团聚。由此衍生出三种对策：阿斯利康（AZ）顺团聚之势而为，制成药粉“团聚软球”，开发成普米克^®和信必可^® ；葛兰素史克（GSK）、勃林格殷格翰（BI）则以乳糖颗粒载药，开发成舒利迭^®、思力华^®；而辉瑞（Pfizer）等以可生物降解辅料制成人胰岛素复合微球。它们都具有高坡型的表面能分布曲线，属于粉雾剂1.0时代的粉体。

制粉之后按处方制剂，AZ需要“团聚软球”成型与粒度分级设备；GSK及BI需要均匀混合的混粉设备；Pfizer等需要微球粒度分级设备。

吸入粉雾剂给药剂量是微克级的，胶囊、泡罩、储库都需要精确分装设备，完成单剂量或多剂量的装填密封包装。

吸入粉雾剂的特点是药械合一，给药效果取决于制剂和吸入器协同作用，需要用NGI等多级碰撞器和HPLC高效液相质谱仪检测，获得体外模拟的药粉肺部沉积率及药粉气动力学直径等数据来评估。

吸入粉雾剂在货架期的稳定性需要专用仪器设备进行储存条件下的稳定性的测试，通常包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验等。

中国粉体网：孙教授，药物超临界流体微粒设计技术有哪些优势？超临界流体制药设备目前有哪些应用？

孙教授：药物超临界流体微粒设计(Supercritical Fluid Particle Design，SCF PD) 是生产纳微米级药物制剂的新技术。在超临界条件下，药液与二氧化碳混合，经过喷嘴雾化，瞬间形成粒径、形态、晶型、晶习、表面能、表面电荷等物性调控俱佳药物微粒。具有独特功能结构的复合微粒，如共晶、成盐、包衣、多孔和均匀分散的，也能利用药液与辅料溶液“一喷成型”，用于各种给药系统（DDS），诸如增溶、控释、缓释、掩味、靶向、透皮、吸入、长效注射微球、混悬滴眼液等，成为生产各种新型制剂的绿色“根”技术平台。

SCF PD可以无菌生产，收率高、活性强，溶残少，批次一致性好，室温存放稳定，生产过程无“三废”排放，绿色环保、高效节能。

SCF PD经40年的发展形成了众多工艺技术。我们改进了超临界流体抗溶剂技术，研制成3S-iSAS（3S-improved supercritical antisolvent process）系列制药设备，创办了3S PharmaTech公司，开发出四种专有新工艺：3S-纳微米粒生产工艺；3S-优势晶型晶习微粒生产工艺；3S-功能结构复合微粒生产工艺；3S-生物药物微粒生产工艺，为国内外药企提供从实验室、中试到GMP生产的新设备、新工艺和新制剂开发的技术服务，满足了高端制剂仿制创制的各种需求。

我在本届论坛上介绍了3S-iSAS技术, 从底层物理破解了微粉团聚之难，制成了表面能分布曲线低平的布地奈德系列仿生吸入微晶球 (Bionic Inhalation Crystalline Microspheres, BICM)：诸如：纯布地奈德、布地/福莫“二合一”、布地/格/福“三合一”的BICM，其分散性、气动性、一致性和室温存放稳定性俱佳。

纯布地奈德BICM经无载体NGI测试，肺沉率提高到FPF_<5μm=32.8%，超过普米克®都保®的FPF_<5μm=28.4%。

布地/格/福“三合一”的BICM的粒度分布：D₁₀=1.06um，D₅₀=2.06um，D₉₀= 4.09μm，1-5μm的占比85.6%。微晶球表面布满纳米晶须，成为轻质、疏水、增韧、自润滑等具有良好气动特性的物理基础。3S PharmaTech的愿景是“Small and Smart particles for Super drugs”，布地奈德系列BICM实现了这个“3S“，使吸入剂开始进入药粉不用再加工就能直接吸入肺部的2.0时代。

十几年前，我们采用SCF PD设备制成国产人胰岛素吸入微球，获得发明专利授权。这种吸入微球具有很窄的粒度分布：D₁₀=0.73μm, D₅₀=1.53μm, D₉₀=3.23μm，5μm之内的微球占比99%，虽含4.3%水分以保持活性，但室温存放稳定性超过2年，没有团聚和降解。

近年来3S-iSAS设备为国内外药企创制了许多新的DDS制剂，其生产工艺极简，一台设备，一步操作，就能制成具有各种微观功能结构的制剂。例如：醋酸亮丙瑞林长效缓释注射微球、利培酮长效缓释注射微球、破伤风毒素控释注射纳米球、水蛭素高活性微球、降血钙素多孔微球、阿莫西林无定形增溶纳米球、菲那贝特纳米孔道增溶微球、头孢孟多增溶微球、利福平增溶微球、伊曲康唑包衣掩味增溶微球、尼美舒利包衣掩味增溶微球、氟美龙混悬滴眼液微球、一水茶碱吸入微粉、枸橼酸他莫西芬A晶型微粉，等等。 

中国粉体网：孙教授，针对高壁垒吸入剂研发，您认为企业要提升竞争优势该如何做？

孙教授：这个问题，我曾以“干粉吸入剂开发中的粉体工程关键问题与对策”为题在2019年首届论坛上阐明：高壁垒吸入剂，特别是乳糖颗粒为载体的吸入剂，处方（包括制粉和混粉）是核心。目前市场上，其他技术和设备以及载体乳糖颗粒都有供应，唯独优质的吸入药粉和优化处方，花钱也买不到，必须自主研制。

今年6月12日，健康元首仿沙美特罗替卡松吸入粉雾剂舒利迭®获批上市并视同过评，其独门经验值得学习借鉴。药企要提升高壁垒吸入剂研发竞争力，必须自力更生，新理念引导，新技术开道，严格质控管理。

高壁垒吸入剂研产是多单元操作“串行”，各个单元的质控必须环环相扣，可以回溯。从原料药到制成吸入剂，药粉历经了各种单元操作：制粉、混粉、装粉、测粉、NGI评估、生产期及货架期存储等，其状态随时可能发生变化，任一单元出现短板，都会功亏一篑，建立涵盖全流程可回溯的完整数据链，就能够及时发现问题，补齐短板。

以乳糖颗粒载药的吸入剂，涉及混粉时乳糖颗粒的载药粘聚和患者吸入时乳糖颗粒的卸药解聚，其间两种复杂作用的平衡、组分均匀性和批次一致性，各种单项检测都难以评估，而NGI测试又太耗时费力，采用新技术会更便捷，例如：联合使用压力滴定、流量滴定和表面能分布测量，能快捷地评估药粉解聚性、混粉均匀性、甚至前置预估体外吸入的肺部沉积率。

药械合一是高壁垒吸入剂的特点，二者完美的协同作用是关键。从当下吸入剂产业供应链来看，优质药粉和优化处方仍是重中之重。无论布地奈德系列还是乳糖颗粒载药系列的吸入剂，制成气动属性优良的药粉是基础。气流粉碎或喷雾干燥是成熟的技术，已在吸入剂1.0时代大显身手。但为解决其先天不足——药粉团聚，原研药企投入之大，可谓“患者吸药几秒钟，研者十亿十年功”。仿制者并无捷径可循，“十年磨一剑”是常态。创制者可取技术进步，简化吸入剂的设计研产，推出“大道至简”的新品。我在论坛报告充分展示的布地奈德系列仿生吸入微晶球，是开发药粉直吸制剂的基础，欢迎合作研制吸入剂2.0新品。

中国粉体网：非常感谢孙永达教授。

（中国粉体网编辑整理/青黎）

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