【原创】开发DPI产品有多难？难在哪里？——访天津药业研究院DPI产品开发高级顾问孙永达教授

中国粉体网讯  干粉吸入剂（DPI）又称吸入粉雾剂，是在定量吸入气雾剂（pMDI）的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。

在中国粉体网主办的“2019全国医药粉体制备及物性表征技术高峰论坛”上，来自美国3S PharmaTech公司的CSO、原国家纳米技术与工程研究院特聘教授、纳米粒子药物实验室主任、原天津大学特聘教授孙永达博士作为天津药业研究院有限公司DPI产品开发高级顾问，应邀出席会议，做了题为《干粉吸入剂开发中的粉体工程关键问题与对策》的报告，重点分析了DPI产品开发的要点、难点及相关的粉体工程问题，并详细介绍了开发DPI产品的一项突破性技术：超临界流体粒子设计（SCF PD）。报告结束之后，粉体网记者围绕DPI产品开发的难点等问题，对孙永达教授进行了专访。

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孙永达教授

孙教授在大会报告中指出，上市DPI产品虽然不断改进，但肺沉率、FPF始终未突破50%，暴露出当下微粉生产技术的先天不足 。

问：具体来讲，当下的微粉生产技术有哪些不足？

孙教授明确指出，美国FDA近20年来批准上市的20多个DPI产品，不论是肺部局部给药还是全身系统给药， 都依靠两大制粉技术，一个是气流粉碎技术，另一个是喷雾干燥技术。但这两个技术都有它自身的不可逾越的“先天不足”，导致肺沉率长期停滞不前。

无论气流粉碎还是喷雾干燥，从物理原理来看，对微粉生产都是增能的技术。所生产出来的 1-5微米的药物粉体，表面能分布高而不均，非常容易团聚，因此，就不得不使用大量的颗粒乳糖作为载体与药物微粉混合，增加分散性和流动性。但载体乳糖是不能吸到肺里头去。这样的话，乳糖在制备吸入制剂过程的载药与吸入肺部过程的卸药，非常难以平衡。

喷雾干燥制粉技术还有一个严重的弊端，就是所制备的微粉都是无定形的非晶，容易吸湿导致团聚和转晶，稳定性差，特别难以经历货架期考验。已经上市多年的全身系统给药的DPI产品，都是喷雾干燥微粉，如两个吸入胰岛素产品, 市场销售都不如治疗哮喘和慢阻肺的药卖得好，前景并不乐观。

肺部给药最主要的目的是把药物递送到肺的深部，而这些已经上市产品发布的体外试验数据，肺沉率一般都在10%~40%，真正进到肺的大概是20%~30%，从药物的利用度来看是偏低的，这是现存的一个大问题。要突破这个“天花板”，现有的制粉技术很难大有作为，必须寻找新的技术，比如直接制成1~5微米微晶，而药物的超临界流体粒子设计（SCF PD）技术，正是这样的高端制剂开发生产的新技术平台。

孙教授在大会报告中展示了采用SCF PD技术制成的吸入微粉，结晶理想，粒度1~5微米，表面能分布低而平坦，鲜有团聚，不再需要乳糖混合，可直接吸入，成为无载体干粉吸入剂。比如，人胰岛素微球和布的奈德仿生微球，在体外试验中已经达到30－32 %的肺沉率，而且室温存放稳定，是很不错的结果，颇有商业前景。

问：干粉吸入剂作为现在最难进行仿制药品之一，其研制的最大难点是什么？是否可以认为微粉制备技术就是最大的难点？

孙教授对粉体网记者说，制备出性能良好、可吸入的微粉，是很关键的，但是，DPI开发是一个系统的、综合的粉体工程，其生产流程包括很多单元操作，从大的方面来看，它不仅要求制好药粉，还要求药粉与吸入器之间的协调配合。孙教授用一个比喻形象地讲解了这两者之间的关系：如同枪与子弹的关系，手枪须要用手枪的子弹，大杆枪须要用大杆枪的子弹，如果器具跟药粉不匹配，很难仿制或开发成功。

另外从生产环境来看，DPI产品生产涉及到制粉、混粉、灌装以及体外试验等等。在这些环节里面，微粉和载药乳糖都会发生变化，因此不能说把原料药或者微粉制好了，DPI随之就发展起来了，孙教授告诉记者，国内关注或开发DPI产品已有十多年的历程，迄今还没任何一款能言成功。这其中存在的问题有多难解决可想而知。

后记：

作为DPI行业的资深专家，孙永达教授对国内外DPI的发展以及超临界流体粒子设计技术的应用进展都非常熟悉。通过采访，粉体网编辑记者对这个行业有了更深也更准确的了解。另外，孙教授在全国医药粉体论坛上的报告给在场的参会代表们一种学术表述既全面又准确的印象， 例如在孙教授的报告中多次强调的一个概念：“晶习”，业内常与“晶型”混为一谈。对于粉体性质的这一表述，笔者还是第一次注意到。

孙永达教授报告PPT

笔者查阅文献之后发现，王静康院士等在《有机分子晶体晶习预测的研究进展》一文中指出，“晶习”一般指的是晶体外观的整体形态，是晶体的内部结构和形成时物理化学条件的综合反映，它不仅取决于晶体的点阵结构和晶体的热力学性质，而且还受到晶体生长动力学以及热量和质量传递等过程的影响。若晶体在自由生长的体系中生长，它具有自发地生长成为一个具有对称外形的几何多面体的性质，但是，在强制生长体系中生长时，晶体只能沿着给定的结晶方向生长，在其它方向的生长便受到抑制，故而晶体具有特定的外形。通过对晶体外形的研究，不仅有助于对晶体生长过程的了解，而且对晶体结构的测定、晶体品种鉴定以及晶体的定向和加工等均有其重要的实际意义。

（注：本文由中国粉体网编辑记者根据对孙永达教授的采访录音稿整理而成，经孙教授审订。）